Nature系列重磅綜述：創造性提出心血管衰老的八大標誌！
Aging 2023-07-31 11:16 發表於四川
正常的迴圈功能是無病預期壽命(健康壽命)的關鍵決定因素。事實上，影響心血管系統的疾病越來越普遍，這也是導致全球發病、殘疾和死亡的主要原因，因此維持心血管健康對於促進機體健康和壽命是十分必要的。
近日，來自法國巴黎CARPEM癌症研究所的Guido Kroemer教授聯合奧地利格拉茨醫科大學心臟病學系的Mahmoud Abdellatif教授在心血管領域頂級期刊Nature Reviews Cardiology發表題為“Hallmarks of cardiovascular ageing”的綜述。
該綜述創造性的提出心血管衰老的八大特徵，包括巨噬功能喪失、蛋白質穩態喪失、基因組不穩定、表觀遺傳改變、線粒體功能障礙、細胞衰老、神經激素信號失調和炎症。並討論了如何利用這些特徵，來減輕心血管風險。
人體心血管系統由多種不同的細胞類型組成，包括內皮細胞、平滑肌細胞、心肌細胞、成纖維細胞和免疫細胞，它們協同工作以維持身體每個細胞的充足血液供應和廢物處理。值得注意的是，大多數心血管細胞類型都是高度特化的，需要在以持續不斷的機械壓力和剪切應力為特徵的惡劣條件下發揮作用。然而，獨特功能的獲得（例如心肌細胞，心臟中唯一的收縮細胞類型）是以犧牲細胞週期為代價的。因此，這些終末分化的細胞密佈著線粒體和肌節。衰老不可避免的侵蝕了體內每種細胞類型的生理功能，心肌細胞和其他心血管細胞也特別容易出現與年齡相關的功能障礙和衰竭。事實上，隨著年齡的增長，心臟、血管和微循環都經歷了實質性的結構和功能重塑。因此，年齡是心血管健康的最強預測因素之一也就不足為奇了。此外，儘管在心血管危險因素的醫療管理方面取得了顯著進展，但影響心血管系統的病理仍然是全球發病率、殘疾和死亡率的主要原因。
圖 衰老對心血管系統細胞組成的影響
在這篇綜述中，研究人員推測心血管疾病和死亡率持續居高不下是由於缺乏針對衰老過程本身的有效干預措施。有趣的是，專門設計用於延緩心血管衰老的實驗干預措施足以減輕模型生物體的衰老。同樣，靶向血管內皮生長因數 (VEGF) 信號也可以防止與年齡相關的微血管磨損，並有效地延緩跨多個器官系統的與年齡相關的病理，從而延長小鼠的壽命。這些例子證實了心血管惡化介導全身衰老中的核心作用，並表明以循環系統為目標是在機體水準上促進健康衰老的可行切入點。
抗衰老干預的前提是針對衰老的分子機制。然而，許多經典的“衰老特徵”最初是在無脊椎動物模型生物中發現的。此外，儘管這些標誌在 2023 年進行了修訂，重點關注哺乳動物的衰老，但它們在衰老過程中對主要心血管細胞類型功能障礙的具體參與仍有待評估。在這篇綜述中，基於三個嚴格的標準提出了八個分子標誌作為心血管系統衰老的共同特徵：
1、這種現象必須體現在衰老的心臟、血管或兩者中。
2、促進標誌的基因操作必須加速心血管衰老的跡象。
3、對該標誌進行實驗或治療抑制可以延緩、停止或逆轉心血管衰老。
圖 心血管老化的標誌
這些標誌包括主要的衰老機制，即巨噬功能喪失、蛋白質穩態喪失、基因組不穩定、表觀遺傳改變、線粒體功能障礙、細胞衰老、神經激素信號失調和炎症，下面我們將一一進行闡述。
1、巨噬功能喪失
巨自噬，是一種關鍵的細胞質量控制機制，對於清除功能失調的細胞質成分至關重要。在自噬過程中，潛在有毒的蛋白質聚集體和老化的細胞器被隔離在雙膜囊泡中，自噬體隨後與溶酶體融合以酶促方式降解，從而為生物能和合成代謝反應提供代謝物。此外，自噬機制有助於“異噬” ，心肌細胞將功能失調的線粒體包裝在所謂的外逸層中，將廢物擠出到細胞外空間，在那裡它被心臟駐留的巨噬細胞降解。鑒於其重要的穩態作用，自噬被廣泛接受來控制各種真核細胞類型的健康跨度和壽命，特別是那些構成心血管系統的細胞。事實上，功能失調的自噬與廣泛的心血管疾病有關，包括動脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病性心肌病、化療引起的心臟毒性、心律失常和心力衰竭。此外，幾種廣泛使用的心臟保護藥物，包括阿司匹林、β-腎上腺素能阻滯劑和鈣通道阻滯劑，已被證明可以調節自噬活性。
越來越多的證據表明自噬功能隨著機體衰老而下降，從而導致與年齡相關的慢性疾病的發病機制。在心血管系統中，據報導老年小鼠和人類的脈管系統中自噬逐漸減少。相比之下，衰老是否以及如何影響心臟自噬一直是一個有爭議的問題。因此，評估自噬通量的改進方法已用於果蠅、小鼠和大鼠的研究，提供了無可辯駁的證據表明衰老的心臟以及衰老的血管系統中的自噬功能下降。
與年齡相關的自噬下降涉及多種機制。在這些機制中，自噬蛋白的抑制性過度乙醯化與老年心血管系統中sirtuin 脫乙醯酶及其必需底物 NAD +的活性降低有關。自噬的抑制也可能是由於營養物質供應的增加，這為蛋白質乙醯化提供了過多的乙醯輔酶 A 水準，以及胰島素-IGF1-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 mTOR 信號通路的過度啟動，尤其是在（內臟）存在的情況下肥胖和代謝綜合征。此外，與年齡相關的多胺亞精胺水準降低可能會損害自噬蛋白的依賴性翻譯。事實上，心臟亞精胺含量隨著人類年齡的增長而逐漸下降，其外源性補充會重新啟動老年小鼠的心臟和血管自噬。
圖 人類心臟亞精胺水準的年齡依賴性下降
2、蛋白質穩態喪失
蛋白質穩態是機體健康和抗壓能力的主要驅動力，蛋白質合成、折疊和降解之間的微妙平衡受到廣泛的分子伴侶和蛋白水解酶網路的嚴格調節。蛋白質組的完整性是通過重新折疊變性蛋白質或它們的選擇性降解來維持的。
與年齡相關的蛋白質穩態喪失對心肌細胞構成了特殊的挑戰，因為它們的功能單位“肌節”依賴蛋白質穩態來維持。然而，心肌細胞面臨著大量的蛋白質毒性活性氧 (ROS)，這些活性氧是強烈氧化磷酸化的副產物。已證明老年大鼠心臟會積累氧化和泛素化的蛋白質，這與蛋白酶體活性降低和幾種 HSP 的表達水準相關。值得注意的是，血管介質聚集體與老年小鼠的腦血管功能障礙以及血管性癡呆或阿爾茨海默病患者的認知能力下降相關。
蛋白質不穩定性在心血管老化中的因果作用得到實驗研究的支持，在這些實驗研究中，心血管衰老通過誘導心血管系統中蛋白質穩態的喪失而加劇（或延遲）。綜上所述，資料表明與年齡相關的心血管衰退導致蛋白質穩態喪失，並表明維持蛋白質穩態的遺傳、飲食或藥理學策略可以延緩心血管衰老。
表 部分通過靶向衰老特徵來延長心血管健康壽命的干預措施
3、基因組不穩定
儘管基因組不穩定性是各種器官和跨物種衰老的共同特徵，但突變積累的速度在組織之間存在很大差異。在心血管系統中，與年齡相關的突變似乎在很大程度上取決於組織和環境。
DNA 穩定性與血管老化之間的關係爭議較少，儘管與平滑肌細胞相比，衰老似乎在血管內皮細胞中引起更大的 DNA 損傷和端粒功能障礙。在人類動脈粥樣硬化斑塊也有 DNA 損傷的報導，並且具有血管平滑肌細胞限制性 DNA 損傷的小鼠表現出較低的動脈粥樣硬化斑塊穩定性。
此外，還需要全面和系統的基因組分析來評估自然衰老小鼠和人類生命過程中的血管 DNA 損傷，以證實這些發現的相關性。這些研究還將有助於查明基因組不穩定性在血管老化中的確切作用，因為輻射誘導的強迫 DNA 損傷遺傳模型顯示系統異常和其他可能促進血管功能障礙的機制，無論 DNA 完整性狀態如何。
4、表觀遺傳改變
獨立於 DNA 突變，心血管系統中的基因表達水準可能會受到多種表觀遺傳因素的影響，包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾和非編碼 RNA ( ncRNA) 。
這些表觀遺傳改變集中在與年齡相關的變化和基因轉錄失衡上，與病理生理過程有關，例如蛋白質穩態喪失、線粒體功能障礙和炎症。即使在基因組不穩定性存在爭議的心臟中，衰老也會導致基因表達出現明顯的異質性，這表明表觀遺傳改變可能與心血管衰老有關。
5、線粒體功能障礙
線粒體功能障礙是衰老和與年齡相關的慢性疾病的一個關鍵特徵，特別是在嚴重依賴線粒體代謝和信號傳導的心血管系統中。除了它們在心肌生物能量學中的功能外，線粒體在細胞內鈣穩態、氧化還原平衡、合成代謝和分解代謝反應以及心血管系統中幾乎所有細胞類型的炎症和致死信號的啟動中也起著至關重要的作用。因此，與年齡相關的線粒體功能障礙首先影響心血管系統。事實上，線粒體功能障礙可以說是廣泛的心血管疾病中最關鍵的病因之一。
在心臟中，衰老與線粒體含量的大幅下降有關。此外，衰老的心臟線粒體在結構和功能上受到損害，表現為直徑增加（腫脹）、基質變形、脊丟失和繼發於線粒體呼吸鏈複合物（尤其是複合物 IV）活性和穩定性降低的氧化磷酸化減少。
重要的是，旨在避免與年齡相關的線粒體功能障礙的某些方面的干預措施已顯示出心血管保護作用和延緩衰老。例如，通過 E3 泛素蛋白連接酶 parkin 的轉基因過表達在心肌細胞中誘導的線粒體自噬不僅維持了線粒體完整性和心臟功能，而且還減輕了老年小鼠的衰老和炎症跡象。總而言之，這些發現表明線粒體是在臨床前水準上預防或延緩心血管衰老的可行目標，需要嘗試將這些發現轉化為臨床。
6、細胞衰老
衰老通常被定義為細胞週期的永久停滯，導致不可逆的複製能力喪失以及特定細胞功能的降低和促炎特徵的獲得。然而，衰老不僅適用於增殖細胞類型，例如內皮細胞和成纖維細胞，還可以影響心肌細胞。衰老是由多種內部和外部應激源誘導的，包括端粒縮短、致癌信號、持續性 DNA 損傷、氧化和機械應激、營養失衡和線粒體功能障礙以及病毒或細菌感染。
由於它們的解剖位置，血管內皮細胞（包括大腦微循環中的細胞）直接暴露於誘導衰老的刺激，包括生化和血液動力學因素。與其正常對應物相比，衰老的內皮細胞表現出異常的形態和增大，以及與基底膜的粘附增加和與血流方向對齊的能力降低。在功能上，衰老的內皮細胞與年齡相關的內皮依賴性血管舒張功能障礙以及血腦屏障完整性的喪失有關。
然而，在自然衰老的小鼠中，衰老細胞的全身清除可以延緩衰老並延長壽命。在這些動物的心血管系統中，衰老細胞的遺傳或藥理學消除減弱了心肌肥大和纖維化並維持了心臟功能。
綜上所述，這些發現表明，在心血管系統中積累分泌和代謝活躍的衰老細胞可能會影響心血管衰老的各個方面。因此，靶向衰老細胞可能是延緩年齡依賴性心血管健康下降的一種有前景的方法。
7、神經激素信號失調
全身和局部神經激素信號傳導的主要組成部分，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統 (RAAS)、β-腎上腺素能信號傳導和胰島素-IGF1 信號傳導，在衰老過程中長期啟動，從而導致心血管系統失調。
8、炎症
衰老與慢性低度無菌炎症或炎症相關，這種現象在動脈粥樣硬化等與年齡相關的心血管疾病中尤為明顯。事實上，動脈粥樣硬化是一種持續數十年的炎症性病變，涉及多種免疫細胞亞型和細胞因數，與血脂異常等危險因素相結合，導致血管重塑和斑塊形成和破裂。更引人注目的是，線粒體轉錄因數 A 中的 T 細胞特異性缺陷會促進慢性炎症並加速機體衰老，包括在心血管系統中，這可以通過 TNF 中和減弱。因此，影響T淋巴細胞的免疫衰老可以加速心血管衰老。
除了動脈粥樣硬化和相關的冠狀動脈疾病，HFpEF（老年人心力衰竭的主要形式）也被認為是一種炎症性多器官綜合征，主要由加速衰老驅動。在餵食高脂肪飲食和去氧皮質酮的老年小鼠中，可以通過給予 β-羥基丁酸鹽來預防 HFpEF 的發展，β-羥基丁酸鹽直接作用於 NLPR3 炎性體，抑制 IL-1β 成熟和促炎、細胞因數誘導的線粒體功能障礙。
如前所述，有大量證據支持炎症過程導致心臟和血管衰老的觀點。然而，哪些患者群體將受益於抗炎干預，以及是否同時靶向多種細胞類型（如巨噬細胞和 T 淋巴細胞）、細胞內通路（如 cGAS–STING、NF-κB 和炎性體通路）或親炎症效應分子（如 I 型干擾素、TNF 和 IL-1β）可能構成延遲或阻止心血管衰老的有效組合策略仍有待確定。
結論
總的來說，心血管衰老的標誌緊密交織在一起，這意味著任何單個標誌的實驗加重或減弱都會影響大多數其他標誌。例如，自噬被破壞會導致蛋白質穩態喪失、線粒體功能障礙、神經激素信號失調和炎症增加。相反，自噬的實驗誘導也改善了線粒體功能，防止蛋白質穩態損失，減少細胞衰老並減輕炎症。
本文提出了心血管衰老標誌之間的教學區分，即本綜述中討論的前四個標誌（禁用的巨自噬、蛋白穩態喪失、基因組不穩定和表觀遺傳改變），它們隨著年齡的增長而逐漸發展，並構成基因組、表觀基因組、蛋白質組和細胞器，應被視為在上游水準啟動心血管老化的主要標誌。在更下游，假設線粒體功能障礙、神經激素信號失調和細胞衰老是反映對損傷的（不良）適應性反應的拮抗標誌，因此在心血管衰老中具有更微妙的作用。
值得注意的是，持續暴露於外部因素，如營養不良、久坐不動的生活方式、心理和社會壓力、吸煙和污染，也可能通過在不同水準上作用於這些標誌來促進心血管疾病的發展。這一概念以肥胖的主要心血管危險因素為例，其中自噬功能喪失、蛋白質穩態喪失、表觀遺傳改變 、線粒體功能障礙、細胞衰老、神經激素信號失調和慢性炎症已被報導，並且與加速的心血管衰老表型一致。相比之下，飲食限制引起的適度體重減輕已顯示出有前途的心血管和其他抗衰老益處，包括在沒有肥胖的小鼠和人類中。
事實上，每個心血管老化標誌都可以被視為開發新藥物以延長心血管健康壽命的潛在目標。從理論上講，這些標誌的相互關聯程度將決定靶向心血管老化不同特徵的藥物是否可以有利地組合以產生累加效應，甚至可能產生協同效應。因此，系統評估對老齡化過程不同方面的同步干預措施以及心血管和一般健康方面的結果測量都是必要的。儘管有廣泛的臨床前證據，還需要進行更多的研究來鞏固人類衰老特徵的轉化相關性和靶向性。儘管動物模型類比了人類衰老的許多方面，但它們不能完全涵蓋其複雜性。
除了藥物治療之外，還需要深入瞭解生活方式干預（如飲食和運動）可以優化到何種程度，以使心血管系統適應各種環境壓力並減緩衰老過程。事實上，關於健康飲食、規律的身體活動和適當的社會心理應激反應的分子基礎的文獻不斷增多。因此，在未來的研究中，我們的目標應該是建立客觀的、生物標誌物指導的建議，以結合特定的藥物預防策略，養成健康的習慣。
參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41569-023-00881-3歡迎轉發到朋友圈和微信群 微信加群 為促進前沿研究的傳播和交流，我們組建了衰老專業交流群，長按下方二維碼，即可添加小編微信進群，由於申請人數較多，添加微信時請備註：學校/專業/姓名
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